Mateo Musacchio no olvidará nunca el 10 de diciembre de 2006, en esa jornada en la que River visitó a Vélez por la última jornada del Apertura de aquel año y Daniel Passarella mandó a la cancha a un pibe de 16 años y tres meses, el mismo era Mateo Musacchio. Ese día el marcador central se convirtió en el futbolista más joven en debutar en la Primera del Más Grande.
La realidad es que durante el 2007 no tuvo mucha participación y con la llegada de Néstor Gorosito tuvo menos oportunidades todavía. En 2009 partió al Villarreal B a cambio de 700 mil dólares. En el Submarino Amarillo hizo su camino y de hecho permaneció en el club hasta 2017, lógicamente al poco tiempo de llego pasó al primer equipo del Villarreal.
Entre 2010 y 2017 visitó la camiseta del Submarino Amarillo en 249 oportunidades y fue pieza fundamental del equipo, de hecho también fue convocado en reiteradas oportunidades a la Selección Argentina. En 2017 fue a la carga por él uno de los clubes más importantes del mundo: el Milan. El conjunto italiano pagó 18 millones de euros por su pase.
Sus años en Milan, el pase a Lazio y quedarse sin club
En el Milan estuvo desde 2017 hasta 2021, en esos años disputó 75 partidos. A comienzos de 2021 la Lazio lo fue a buscar y Musacchio aceptó la propuesta pero desafortunadamente su paso por el club de la capital duró muy poco, tan solo jugó cinco partidos y a mitad de año quedó libre. Desde entonces el marcador central se encuentra su club.
