El comienzo del 2021 fue intenso para River, debió afrontar las últimas fechas de la Zona Campeonato de la Copa Diego Maradona, lo que incluyó el superclásico del 2 de enero y también el duelo ante Independiente y también la semifinal de la Copa Libertadores ante Palmeiras. Luego de la eliminación en Brasil, el plantel de Marcelo Gallardo tuvo unos días de vacaciones y luego se produjo la vuelta a los entrenamientos con algunas novedades importantes como por ejemplo la intervención quirúrgica de Ignacio Fernández y la confirmación de la continuidad de Enzo Pérez en el Más Grande.
La fecha de inicio de la nueva Copa Diego Maradona está pautada para el fin de semana del 14 de febrero y tendrá nuevamente un formato distinto, ya que otra vez aumentan los equipos participantes y en esta oportunidad habrá 26 clubes divididos en dos zonas de 13. También se confirmó la fecha de la Supercopa Argentina que será el 24 de febrero en el Estadio Madre de Ciudades en Santiago del Estero, dicho encuentro será entre River que obtuvo la Copa Argentina 2019 y Racing que se quedó con la Superliga 2018/19.
El primer partido de River en la temporada sería por los 32avos de final de la Copa Argentina ante Defensores de Pronunciamiento. Si bien resta la confirmación oficial de la organización, el club de Entre Ríos expresó en su cuenta de Twitter que el duelo se desarrollaría el miércoles 10 de febrero, todavía resta saber en qué estadio se jugará dicho partido, aunque una de las opciones más fuertes es el Minella de Mar del Plata. Cabe destacar que el equipo de Marcelo Gallardo es el último ganador de la competición y fue en 2019 cuando superó por 3 a 0 en la final a Central Córdoba de Santiago del Estero.
